这个药是保胎关键药,能降低50%复发性流产风险?

不用觉得这是标题党,这个数据出自协和医院生殖内分泌邓珊教授的文稿,这个药也很常见,就是孕酮。

不要觉得孕酮平平无奇,更不要觉得它是孕酮低了才能用到的普通药物,圈姐今天跟大家讲的是老药的新用途。

01孕酮改善母胎耐受的机制

妊娠稳态受免疫细胞因子和免疫细胞的调节,母胎免疫异常可导致妊娠终止,我想这个道理大家都已经听多了,那么孕酮在这其中发挥什么作用呢?

孕激素可诱导淋巴细胞产生孕酮诱导的封闭因子(PIBF),促使Th2型细胞因子分泌,诱导Th1/Th2平衡向Th2型细胞因子偏倚。

补充外源性孕酮(无论是天然黄体酮还是地屈孕酮),可显著增加PIBF表达。

地屈孕酮可显著增加Th2细胞因子IL-4、IL-10和IL-13的生成,显著抑制Th1细胞因子IFN-γ和TNF-α的生成。

最近有研究结果表明,在人类外周血NK细胞,孕激素可能通过孕激素核受体直接诱导NK细胞凋亡和抑制IFN-γ产生。

大量体内外研究也证实孕激素可直接和间接地抑制外周血NK细胞的功能。

02PIBF在妊娠中的调节作用

林其德教授文稿认为,PIBF与妊娠状态相关。

正常妊娠女性尿液检测发现,孕37周前PIBF持续上升并维持在较高水平,37周后急剧下降,复发性流产患者尿液中PIBF处于很低的水平

一项前瞻性研究发现PIBF与妊娠结局相关,流产患者PIBF浓度低于正常妊娠女性。先兆流产和早产患者PIBF明显低于正常妊娠者。

羊水过多患者PIBF水平也较高,先兆子痫患者若只有高血压症状,PIBF水平与正常妊娠者无显著差异,若伴有其他症状则PIBF水平明显降低。

随着妊娠终止,PIBF浓度也逐渐降低。

03小规模研究印证孕酮诱导免疫耐受改变

2018年伍小智等人的研究,选取遵义医学院第三附属医院2016年5月至2017年5月门诊收治的40例先兆流产患者作为研究组,选取同孕期门诊就诊的正常妊娠孕妇为对照组。

研究组又分为黄体酮组和地屈孕酮组,黄体酮组20例给予黄体酮治疗,地屈孕酮组20例给予地屈孕酮治疗。对照组包含40例相同孕期的正常妊娠状态的妇女。

通过用药,检测研究组及对照组治疗前后静脉血中的P、PIBF、IL-2及IL-10的表达情况。

通过试验发现研究组治疗后血清P、PIBF、IL-10较治疗前明显升高,IL-2较前明显降低,差异均有显著性。PIBF和IL-2呈负相关,和IL-10呈正相关。

此外还发现,研究组不同孕激素治疗对PIBF的影响差异明显,地屈孕酮对PIBF的调控效果强于黄体酮。

这个试验虽然规模比较小,但赤裸裸的数据直白体现了孕酮的免疫调节作用。

试验数据充分说明,PIBF表达水平下调可影响Th1/Th2平衡状态向Th1细胞因子方向偏移,在孕激素保胎处理后,PIBF水平上调显著,Thl/Th2平衡状态向Th2细胞因子偏移明显,表明孕激素可以有效减少先兆流产的可能性

孕酮通过影响孕妇体内PIBF的水平,保护胚胎,在一定程度上减免先兆流产的可能。

也说明,孕早期孕妇体内PIBF水平的检测可用于评估孕激素的治疗效果和先兆流产的风险判断。

04大规模分析证实活产率提高

国外一项纳入5076名先兆流产患者,在流产发生率上,孕激素治疗组与对照组相比明显降低了先兆流产发生率,差异有统计学意义。

不同孕激素制剂的亚组分析显示,地屈孕酮和黄体酮在降低先兆流产发生率上与对照组之间均存在明显差异。

不同给药途径的亚组分析显示,口服孕激素在降低先兆流产发生率方面与对照组之间存在明显差异。

而经阴道应用孕激素与对照组相比在降低先兆流产发生率方面无统计学差异。

关于活产率,孕激素组与对照组相比在提高活产率上存在统计学差异;不同孕激素制剂的亚组分析显示,应用地屈孕酮与未用者相比可明显提高活产率,黄体酮与对照组在提高活产率方面无统计学差异。

关于安全性指标,该研究分析显示,孕激素组与对照组在新生儿先天性异常及低体重方面无统计学差异。

综上所述,孕激素可以降低先兆流产患者的流产率及提高活产率,且未增加新生儿相关不良结局的发生。

不同孕激素制剂和给药途径的治疗效果也存在差异。口服地屈孕酮治疗可显著降低先兆流产患者的流产率与提高活产率。

这提示可能在免疫保护机制方面不同的制剂间可能存在差异,另外地屈孕酮口服相对简便易行,依从性相对较高。

05地屈孕酮的作用机制

地屈孕酮可能通过刺激孕酮受体表达促进了PIBF分泌,而不是通过提高孕酮水平来实现的。当地屈孕酮浓度达到100g/L时,PIBF分泌约提高了4倍。

动物试验证明,外界刺激降低小鼠孕酮水平,抑制PIBF分泌,导致Th2型细胞因子分泌降低,增加小鼠流产率。

用地屈孕酮治疗后,小鼠孕酮仍处于低水平,然而PIBF和Th2型细胞因子水平增加,流产发生率降低,与正常小鼠差异无统计学意义。

所以,如果你正在经历复发性流产,检查出免疫存在问题,你也许无需使用太多免疫抑制剂,你只需要使用地屈孕酮就能降低一半复发性流产的风险。

免疫性复发性流产也许并不是我们想象的那么复杂,更无需昂贵的治疗,期待更大量的研究,更详实的数据,让每一个复发性流产患者不再迷茫!

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参考文献

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